CEVAP – O centro especializado em medicina translacional

Missão é desenvolver ciência translacional a partir das toxinas de microrganismos, animais e vegetais

O Centro de Estudos de Venenos e Animais Peçonhentos da Unesp (CEVAP), Unidade Complementar da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” (Unesp), com sede na Fazenda Experimental Lageado, Câmpus de Botucatu, Estado de São Paulo, tem por missão desenvolver ciência translacional a partir das toxinas de microrganismos, animais e vegetais. É criadouro científico da fauna silvestre cadastrado junto ao Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais Renováveis (Ibama), tendo autorização de manejo da fauna silvestre para fins de pesquisa, podendo receber, manter em cativeiro e permutar animais entre as instituições devidamente autorizadas.

Fundado em 1993, participam do Cevap a Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ), o Instituto de Biociências (IBB) e a Faculdade de Medicina (FMB), todos do Câmpus de Botucatu; o Instituto de Biociências de Rio Claro (IBRC) e a Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (FCFAr).

Desde sua fundação funcionou provisoriamente em um prédio modesto, tendo contíguo um serpentário adaptado, ambos de fronte ao Hospital Veterinário da FMVZ – espaço gentilmente cedido pelo antigo Biotério Central da Unesp. A partir de 2006 inaugurou sua sede definitiva na Fazenda Experimental Lageado, onde está atualmente instalado em uma área construída de aproximadamente 2.000 m2. “Nós sabíamos do grande potencial que existia dentro do Cevap quando fizemos o projeto, o construímos e inauguramos a nova sede. No entanto, os avanços alcançados em dez anos ajudaram a fomentar uma base extremamente sólida de pesquisa, evidenciando como uma Unidade Complementar de Pesquisa pode mostrar o seu diferencial e a sua necessidade de existir dentro da Universidade”, comenta a Profa. Dra. Silvia Regina Sartori Barraviera, do Departamento de Dermatologia da FMB/Unesp e diretora do Cevap à época.

O Cevap está prestes a completar seu Jubileu de Prata com a comemoração de seus 25 anos de fundação focado em pesquisa de qualidade e preocupado em transformar inovações acadêmicas em serviços e produtos que tragam benefícios à comunidade. Hoje abriga desde pesquisadores juniores, oriundos ainda do ensino fundamental, até pós-graduandos e pós-doutorandos do Brasil e do exterior.

 

Jararaca Ilhoa (Bothrops insulares) (© Rui Seabra Ferreira Jr./CEVAP.)

 

Pesquisa básica – O suporte

Para a Profa. Dra. Lucilene Delazari dos Santos, pesquisadora do Cevap, “a pesquisa básica tem por princípio ceder uma maior base de conhecimento científico e/ou ampliar a compreensão de fenômenos. O diferencial da ciência fundamental não é somente a pergunta que se espera revelar, mas o olhar criativo e argumentativo do investigador. Não se faz pesquisa aplicada se não se revelar o alicerce, se não se conhecer a estrutura, e se não se compreender o seu mecanismo de ação. A partir do momento em questionamos o para quê e não mais o porquê, estamos diante de um conhecimento sólido capaz de propiciar o desenvolvimento de novos produtos e/ou processos a partir de uma pesquisa aplicada. Desde a sua fundação até os dias atuais, os projetos acadêmicos liderados pelos pesquisadores do Cevap vêm demonstrando uma majestosa habilidade em se apoiar em pesquisas básicas, que têm dado suporte científico suficiente para alçar ousados projetos translacionais em prol da saúde humana”.

The Journal of Venomous Animals and Toxins é a primeira revista eletrônica científica do Brasil

Em 2009, o Cevap tornou-se uma facilities da Fapesp, adquirindo equipamentos multiusuários de grande porte, que possibilitaram a partir de então a produção já em escala de proteínas e enzimas, e, portanto, testes in vivo.

Competiu no Edital Toxinologia – CAPES AUXPE Nº 063/2010 e aprovou o projeto denominado “Bioprospecção dos venenos animais disponíveis na Toxinologia brasileira com vistas à sua aplicação em biotecnologia e nas doenças negligenciadas (raiva, doença de Chagas e leishmanioses)”, que contemplou, além de verba de custeio, 14 bolsas de mestrado, 8 de doutorado e 6 de pós-doutorado. Estas foram direcionadas para as pesquisas, que tiveram fundamental importância para a consolidação dos estudos de pós-graduação realizados no Centro, salienta a Prof. Dra. Lucilene Delazari dos Santos, pesquisadora do Cevap.

Em 2013, a Secretaria Executiva do Conselho de Gestão do Patrimônio Genético credenciou o Cevap como a primeira instituição do Brasil para ser a fiel depositária de amostras do componente do patrimônio genético. Este credenciamento foi resultado de anos de trabalho do desenvolvimento de protocolos de criação de serpentes e extração de venenos, o que possibilitou a sua rastreabilidade e controle de qualidade, já que suas mais de 700 serpentes são todas microchipadas.

Em 2014, o Cevap, em parceria com a Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Unesp (FMVZ) e outras duas instituições de pesquisa do Brasil, aprovou o projeto denominado “Ciência dos Animais Selvagens” como um dos Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia (INCTs) do CNPq (National Institute of Science and Technology of Wildlife Science Center – WSC). Sem apoio financeiro no momento, a diretoria do INCT-CAS busca novas formas de fomento à pesquisa e sustentabilidade, pois é o único INCT do país que trata desta temática.

O professor titular Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira, do Departamento de Biologia Estrutural e Funcional, diretor do Instituto de Biologia da Unicamp, salienta que “a parceria entre o Cevap e o Laboratório de Regeneração Nervosa do IB/Unicamp têm sido vitoriosos por permitir estudos experimentais visando o reparo do sistema nervoso. Com isso conseguimos, de forma inédita, reimplantar raízes nervosas medulares em seus sítios de origem, resultando em recuperação motora e sensitiva significativa. Tais resultados trazem esperança para que os ensaios clínicos possam ser realizados, promovendo novas estratégias de tratamento que trarão grande benefício aos pacientes acometidos por lesões medulares e de nervos periféricos”.

JVATiTD – o veículo oficial de comunicação

Essa era a capa do The Journal of Venomous Animals and Toxins. Acampanhava um disquete 3,5′ que era distribuído no interior da publicação.
O pesquisador imprimia o conteúdo e montava a sua revista em papel.
(Vol. 1, N.2, p.46-97, 1995.)

The Journal of Venomous Animals and Toxins – ISSN 0104-7930, a primeira revista eletrônica científica do Brasil, é mantida e editada ininterruptamente pelo Centro de Estudos de Venenos e Animais Peçonhentos da Unesp (Cevap) desde 1995. Sempre foi editada em inglês, inicialmente com periodicidade semestral e distribuída em disquetes de 3,5’. A partir de 1998, além de ser distribuída na forma de CD-ROM ainda foi selecionada para participar do Projeto SciELO (www.scielo.br). Em 2003, as Doenças Tropicais foram incluídas no seu escopo com o objetivo de proporcionar maior abrangência à publicação. Passou a ser denominada a partir de então de The Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases – ISSN 1678-9199 (JVATiTD), passando a ser veiculada quadrimestralmente e exclusivamente pela internet a partir do site <www.jvat.org.br>. A partir de 2005 passou a ter periodicidade trimestral e em 2006 foi selecionada para integrar o Science Citation Index Expanded (ISI – Web of Knowlegde – Thomson Reuters®) e o indexador Scopus® (Scimago – Elsevier®). O periódico atualmente é indexado nas seguintes Bases de dados: nacionais SciELO e LILACS; internacionais (Web of Science – Thomson Reuters® – Science Citation Index Expanded), Scopus® (Scimago – Elsevier®), PubMed, PubMed Central, BIOSIS, CABI, CAS, CSA, EBSCO, Embase, Global Health, Google Scholar, ProQuest, Zoological Record e Biological Abstract. Em 2012 decidiu-se buscar um parceiro internacional, que mantivesse o acesso aberto e gratuito, e que contribuísse na melhoria do periódico, inclusive conquistando-se novos indexadores. Optou-se pela BioMed Central-Springer-Nature (The Open Access Publisher) <www.biomedcentral.com>, que, além de disponibilizar um Editor nativo da língua inglesa, comprometeu-se a colaborar nestas ações. Em 2017 o Journal Citation Reports® (Web of Science) publicou o Fator de Impacto de 2016 no valor de 1,447. Na base Scopus®, em 2017, o índice Citations per document (cites/doc 2 years) atingiu o patamar de 1,505.

Toca das Cobras – fazendo extensão universitária
O Serpentário de visitação pública do Cevap, chamado de “Toca das Cobras”, tem como objetivo informar e orientar a população sobre as diferentes espécies de animais peçonhentos, a prevenção dos acidentes, a desmistificação de crenças populares, os primeiros socorros e a importância ecológica e farmacológica dos venenos desses animais.

Em 16 de abril de 2008 foi oficialmente aberto à visitação pública, por meio de projeto firmado em parceria com a Secretaria de Turismo da Prefeitura Municipal de Botucatu, cujo foco é a educação ambiental, destinado aos professores e alunos das escolas de ensino fundamental e médio. Desde então já recebeu mais de 10 mil visitas monitoradas por alunos de graduação envolvidos com projetos de extensão universitária.

 

O Serpentário de visitação pública do Cevap, “Toca das Cobras”, desde sua inauguração até 2012, recebeu 4.947 visitantes, sendo 3.119 visitas monitoradas e 1.828 visitas espontâneas.

 

O visitante irá interagir com inúmeras espécies de serpentes peçonhentas, além de escorpiões e aranhas venenosas. No espaço idealizado para receber visitação pública, são expostas cerca de 50 espécies de animais peçonhentos, bem como cartazes e imagens educativas. O serpentário é aberto de terça a sexta-feira das 9 às 17 horas, fechando para almoço das 12 às 14 horas. É aberto aos finais de semana das 9 às 17 horas.

Pesquisa Translacional – o desenvolvimento
Para o desenvolvimento da pesquisa translacional, faz-se necessário um “mix” de fomento público e privado, possibilitando o avanço das pesquisas dentro das boas práticas laboratoriais e de fabricação. Os resultados, bem como toda a pesquisa, devem ser validados, pois apenas desta maneira conseguiremos avançar para os ensaios clínicos com autorização da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e do Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) objetivando o registro final do produto. O Cevap hoje possui um time multiprofissional focado em projetos de medicina translacional. Conseguimos identificar rapidamente novas moléculas candidatas, para então realizar uma pesquisa orientada para a sua transformação em produtos. O Selante de Fibrina derivado de veneno de serpente e de sangue de búfalos, bem como o Soro Antiapílico, contra picadas de abelhas africanizadas, são únicos no mundo e ajudaram a colocar o Cevap no contexto mundial da pesquisa “bench to the bedside”, comenta o pesquisador e livre-docente professor Rui Seabra Ferreira Junior, coordenador-executivo do Cevap e responsável pelo desenvolvimento e produção dos biofármacos.

Em 2010, o Ministério da Saúde (MS/SCTIE/Decit) decidiu investir apoio financeiro a projetos que visassem contribuir para o desenvolvimento científico e tecnológico do país, realizando pesquisas clínicas em fases II ou III de âmbito nacional, com produtos estratégicos, para o Sistema Único de Saúde (SUS). Naquela ocasião o Cevap teve o seu projeto “Tratamento de úlceras venosas com o selante de fibrina derivado de veneno de serpente” de mais de 20 anos de existência apoiado. Este foi finalizado em 2016 e permitiu a aquisição de equipamentos preparativos de grande porte, a instalação de laboratórios de produção e o desenvolvimento e patenteamento do Selante Heterólogo de Fibrina.

Em 2013 o Cevap aprovou novo fomento junto à chamada do CNPq denominada Projeto Multicêntrico de Pesquisa Clínica, Tecnológico e Inovação do MS-SCTIE-Decit, que visava apoio a ensaios clínicos de fases I e II de medicamentos fitoterápicos, sintéticos e biológicos, equipamentos médicos de desenvolvimento nacional, estratégicos para o Sistema Único de Saúde. O projeto aprovado e denominado “Tratamento de múltiplas picadas de abelhas africanizadas Apis mellifera com o novo soro antiapílico” contou com a parceria do Instituto Vital Brazil, de Niterói (RJ). Nascia assim o Soro Antiapílico, primeiro e único tratamento para múltiplas picadas de abelhas africanizadas no mundo. Ambos os estudos estão sob a coordenação do professor titular Benedito Barraviera, do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem da Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp.

 

Extração do veneno de uma cascavel. Esse tipo de veneno, amarelo e branco, é muito raro.

 

Pesquisa Clínica – parceria de sucesso
Atualmente o Cevap, em parceria com a Unidade de Pesquisa Clínica (Upeclin) da Faculdade de Medicina de Botucatu, está administrando dois ensaios clínicos fase I/II denominados, respectivamente: “Selante de fibrina derivado do veneno de serpente para tratamento de úlceras venosas crônicas: ensaio clínico não controlado fase I/II para avaliar a segurança, eficácia e confirmar a menor dose utilizada – Estudo SELANTE II” e “Ensaio clínico fase I/II para avaliar a segurança, a capacidade neutralizante e confirmar a menor dose eficaz do soro antiapílico para tratamento de múltiplas picadas de abelhas africanizadas Apis mellifera – Estudo APIS”. Este último é o primeiro ensaio clínico realizado no Brasil com soros antipeçonhentos que atende às normativas da Anvisa. Deve ser salientado que ambos os produtos estão devidamente patenteados no Brasil e no exterior e os ensaios clínicos têm a autorização do Conep e da Anvisa.

Empresa e Universidade
“Considero a parceria entre o Instituto Vital Brazil (IVB) e o Cevap um casamento perfeito. Assim, conseguimos unir as competências de cada instituição, objetivando a resolução de um grande problema de saúde pública. Rompemos a maior barreira científica brasileira, que é a realização de pesquisas translacionais, com o objetivo de ir da bancada laboratorial ao leito hospitalar nos estudos de novos medicamentos e tratamentos para a saúde.” Luis Eduardo Ribeiro da Cunha, diretor industrial do Instituto Vital Brazil (IVB), Niterói, RJ.

Medicina Translacional é uma ciência em que as áreas básicas e clínicas trabalham em conjunto em prol da saúde pública

O Selante de Fibrina
“Fui convidada em 2010 pelo então coordenador do Cevap para ser a responsável clínica do projeto ‘Selante de fibrina derivado do veneno de serpente para tratamento de úlceras venosas’, o qual foi submetido ao edital do CNPq em pesquisa clínica – produtos estratégicos para o SUS. Este projeto foi contemplado e, desde então, houve um grande fortalecimento na parceria do Cevap com a equipe clínica envolvida neste projeto, o qual vem sendo realizado com o apoio da Unidade de Pesquisa Clínica (Upeclin) da Faculdade de Medicina de Botucatu. Este é um exemplo bem-sucedido de pesquisa translacional, fomentada por órgão de fomento público, e tem possibilitado o crescimento de toda a equipe envolvida desde a pesquisa de bancada até a pesquisa clínica, favorecendo o desenvolvimento de um produto com potencial para ser utilizado clinicamente em futuro próximo”, comenta a Profa. Dra. Luciana Patrícia Fernandes Abbade, do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp.

 

O Selante de Fibrina é derivado de veneno de serpente e de sangue de búfalo.

 

O Soro Antiapílico
O Prof. Ass. Dr. Ricardo de Oliveira Orsi, do Departamento de Produção Animal, da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – FMVZ/Unesp, atual vice-coordenador executivo do Cevap, enfatiza a importância da pesquisa básica para o desenvolvimento de novos produtos. “A produção e colheita de apitoxina em enxames de abelhas Apis mellifera é importante para se manter o padrão de qualidade, garantindo, assim, um produto seguro e eficaz na produção do soro. A implantação de um apiário padrão para o estudo APIS, com manejo padronizado no desenvolvimento do enxame, equipamentos e colheita da apitoxina tornaram possível a rastreabilidade, fundamental para a produção de biomoléculas de interesse para a pesquisa clínica. Neste projeto foram realizadas pesquisas de base, tornando possível o conhecimento de fatores que podem interferir nesta produção bem como em sua qualidade. Os avanços conquistados permitem assegurar a eficácia e segurança do primeiro soro contra múltiplas ferroadas de abelhas, inédito no mundo e 100% nacional.”

 

Processo de coleta da apitoxina em um enxame de abelhas (Apis mellifera).

 

O Prof. Dr. Alexandre Naime Barbosa, do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem da Faculdade de Medicina da Unesp de Botucatu, é o pesquisador responsável pela condução dos ensaios clínicos com o Soro Antiapílico. Dr. Barbosa afirma que um forte paradoxo existe como barreira na pesquisa científica, dificultando a incorporação de novas tecnologias em prol da saúde pública no Brasil: a falta de conectividade entre a Pesquisa Básica, aquela feita em laboratórios, tubos de ensaio e animais, e a Pesquisa Clínica, aquela feita em seres humanos. O Estudo APIS, que está avaliando a segurança e a efetividade de um novo soro heterólogo contra o veneno de abelhas, uma parceria entre o Cevap, o Instituto Vital Brazil e a Faculdade de Medicina (Unesp), é a primeira iniciativa 100% brasileira em que um produto é desenvolvido em pesquisa básica e transformado em objeto de pesquisa clínica em seres humanos, um projeto inteiramente feito em território nacional. O nome disso é Medicina Translacional, uma ciência em que as áreas básicas e clínicas trabalham em conjunto em prol da saúde pública, e na qual o Cevap vem contribuindo de forma pioneira conosco da área médica.

 

Soro Antiapílico para uso em pesquisa cliníca.

 

A Pós-graduação em Pesquisa Clínica – os ganhos acadêmicos
O Cevap abriga atualmente, em parceria com a Faculdade de Medicina (FMB), o Programa de Pós-graduação nível Mestrado Profissional em Pesquisa Clínica. Este atua desde a prospecção de moléculas candidatas, passa pelos testes pré-clínicos e finaliza com os clínicos para o registro e colocação no mercado de novos medicamentos. O Programa tem toda infraestrutura, facilities e profissionais para atuar no desenvolvimento de novos fármacos da bancada laboratorial ao leito hospitalar. Dentro deste contexto, o Cevap está construindo uma Fábrica de Amostras para Produção de Biofármacos dentro das Boas Práticas de Fabricação e Laboratorial (Good manufacturing practice – GMP), visando atender às normativas das agências regulatórias nacionais (Anvisa) e internacionais (FDA), com a finalidade de realizar ensaios pré-clínicos e clínicos validados.

A Dra. Camile Giaretta Sachetti, diretora do Departamento de Ciência e Tecnologia da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS) afirma que seu Departamento busca apoiar pesquisas estratégicas com potencial para geração de tecnologias inovadoras. Os projetos “Selante de Fibrina” e “Soro Antiapílico” desenvolvidos pelo Cevap são exemplos de iniciativas bem-sucedidas, que aproximam o conhecimento científico, gerado nas universidades, do setor produtivo, fortalecendo a cadeia de inovação nacional.

O Programa de Pós-graduação em Pesquisa Clínica, modalidade Profissional, da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) e do Centro de Estudos de Venenos e Animais Peçonhentos (Cevap) da Universidade Estadual Paulista – Unesp foi homologado pela Capes em 2015. Para o coordenador do programa, Prof. Adj. Carlos Antonio Caramori, do Departamento de Clínica Médica da FMB, este programa constitui-se ímpar no Brasil e nasceu a partir da proposta desencadeada pela Rede Nacional de Pesquisa Clínica (RNPC) do Ministério da Saúde, sendo responsável pela formação de profissionais com conhecimentos em toda a cadeia da pesquisa para seres humanos, desde o desenvolvimento da pesquisa na bancada até sua aplicação na saúde. Conduzido pela FMB e pelo Cevap, tem seu foco de atuação em três linhas principais que são: o desenvolvimento de produtos no complexo produtivo e econômico da saúde; o atendimento às populações vulneráveis; e as avaliações de custo efetividade e evidências em novas tecnologias. O programa constitui uma base para formação em logística de pesquisa translacional, ensinando inovação, empreendedorismo, transferência de tecnologias, licenciamentos de produtos, parcerias produtivas e relação com os setores econômico e industrial, além da pesquisa de bioprodutos e realização de ensaios clínicos (www.fmb.unesp.br/pgpesquisaclinica).

Os projetos Selante de Fibrina e Soro Antiapílico consolidaram definitivamente o CEVAP tanto do ponto de vista acadêmico, quanto translacional

Perspectivas futuras
Os projetos Selante de Fibrina e Soro Antiapílico consolidaram definitivamente o Cevap tanto do ponto de vista acadêmico, quanto translacional. No primeiro caso o estabelecimento de um Programa de Pós-graduação Profissional em Pesquisa Clínica, em parceria com a FMB, inédito no Brasil, permitirá a formação de profissionais altamente capacitados e exigidos pelo atual mercado de trabalho, dentro do contexto da “solução de problemas”. Do ponto de vista translacional houve ganho substancial, pois, o aprendizado de como preparar um medicamento da “bancada laboratorial à aplicação no paciente” permitiu a elaboração e o financiamento sem retorno do projeto da Fábrica de Amostras para Pesquisa Clínica, a ser construída dentro do Câmpus da Unesp em Botucatu, respeitando-se as boas práticas laboratoriais exigidas pelas agências regulatórias nacionais (Anvisa) e internacionais (FDA/EMA). Além disso, os profissionais ligados ao Centro acumularam conhecimento capaz de orientar as empresas que estão licenciando as patentes depositadas pela Agência de Inovação da Unesp ao INPI “no como desenvolver, finalizar e registrar o produto final”. Ganharam com isso a academia, pois estamos agora preparados para formar alunos em nível de pós-graduação capacitados para desenvolver e gerir produtos para o mercado de trabalho altamente competitivo, e também a comunidade, uma vez que os produtos licenciados e registrados poderão ser distribuídos num futuro próximo pela Rede do Sistema Único de Saúde (SUS), ou simplesmente adquiridos diretamente a partir das prateleiras das farmácias. Estes investimentos robustos e bem aplicados permitiram um salto gigantesco de qualidade e deixarão um importante legado para a nossa querida Universidade!

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INFORMAÇÕES PARA VISITAS – “Toca das Cobras”:
Agendamento para visitas monitoradas: (14) 3880-7108 ou 3880-7241

E-mail: <tocadascobras@cevap.unesp.br> ou acesse o site <cevap.org.br>.

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TEXTO POR: Benedito Barraviera e Rui Seabra Ferreira Jr.

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